Introducción
Desde que se empezó a hablar del trasplante como alternativa terapéutica a las distintas enfermedades terminales de órganos como el riñón, el hígado, el corazón, el pulmón, etc., se han invertido muchos recursos
en la búsqueda de tratamientos inmunosupresores que evitaran la elevada morbimortalidad por rechazo, infecciones y efectos adversos del paciente trasplantado (Eugui, 2000).
El objetivo de la inmunosupresión es inhibir la respuesta del sistema inmunulógico ante la presencia de un elemento extraño. En el caso de los trasplantes, el órgano trasplantado es el elemento extraño y la respuesta inmune debe modularse con una doble finalidad: por una parte, limitar el fenómeno de rechazo y, por otra, garantizar el nivel de defensas naturales suficientes para hacer frente a las posibles infecciones (Alonso-Pulpón; 1995).
Los fármacos que se fueron descubriendo abrieron un camino imparable a todos los programas de trasplante, no obstante, para garantizar la mayor supervivencia y mejor calidad de vida, se presentaba el reto de adecuar las terapias inmunosupresoras en monoterapia o terapia combinada para conseguir la supervivencia con las mínimas complicaciones farmacológicas. Es por esta razón que, a lo largo de la historia, las diferentes pautas inmunosupresoras han tenido que buscar el equilibrio adecuado entre el bloqueo de la respuesta inmune a la profilaxis del rechazo, además de estudiar la forma de minimizar los efectos adversos y la toxicidad farmacológica de los medicamentos (Valantine; 1997).
A mediados del siglo XX varios grupos investigaban las ventajas de la irradiación corporal total como terapia inmunosupresora.Paralelamente, en varios centros se investigaba sobre el uso de diferentes fármacos,
utilizados habitualmente por oncólogos, que podrían actuar como inmunosupresores en el trasplante
de órganos (Torregrosa; 2004).
En 1954,Hitching y cols estudiaron un fármaco análogo a las purinas, la 6-mercaptopurina, y cuyo derivado,
la azatioprina, conseguía detener la síntesis de los ácidos nucleicos ADN y ARN, bloqueando la pro-
liferación y maduración de las células linfoides (Cuervas Mons, parte II; 1999).
En 1960, Goowin utilizó por primera vez el metotrexato y la ciclofosfamida en un paciente trasplantado que,
junto con la prednisona, le permitió superar la crisis de rechazo, aunque falleció a los cinco meses por problemas de toxicidad farmacológica (Hosenpud; 1992).
A finales de los 70, la azatioprina asociada con los corticoides constituyó la base de los protocolos de inmunosupresión de los distintos programas de trasplante.
Y, posteriormente, se introdujo el uso de suero antilinfocitario (Barrios; 1998).
El paso más importante en los avances en terapia inmunosupresora se produjo en el año 1976 con el descubrimiento de la ciclosporina A, derivado de un hongo, el Tolypocladium inflatum Gams (Cuervas-Mons, parte I; 1999).
A partir de los años 80 los tratamientos se basaron, prácticamente, en el uso de la ciclosporina A, bien
en monoterapia o asociada a otros inmunosupresores, como los anticuerpos monoclonales (Alonso-Pulpón
y Almenar; 1999).
En la década de los 90 se introdujeron fármacos más complejos con intención de evitar la toxicidad de la
ciclosporina, así como aumentar la potencia inmunosupresora; se trata del tacrolimus, el micofenolato mofetil
y los anticuerpos contra el receptor de la interleukina 2 (IL-2R). Posteriormente, también se introdujo
el uso de la rapamicina (Alonso-Pulpón; 1999).
A lo largo del capítulo se pretende dar a conocer los distintos fármacos inmunosupresores que se utilizan en los pacientes trasplantados sin especificar terapias ni dosis, ya que existe gran variabilidad en la práctica clínica.
Estrategias de inmunosupresión En general, lo que es común en todos los trasplantes es que el reconocimiento inmune y la tendencia al rechazo sean mayores en los primeros meses tras el trasplante
y disminuye con el tiempo, al producirse tolerancia hacia el injerto aunque, probablemente, nunca desaparece del todo.Por ello,la mayoría de los regímenes emplean los mayores niveles de inmunosupresión inmediatamente después del trasplante y, posteriormente, disminuyen las dosis hasta llegar a unos niveles de mantenimiento.
Las diversas estrategias se basan generalmente en el uso combinado de varios inmunosupresores, de forma que sea individualizado y adecuado a cada tipo de paciente (Nair; 1995). Eso es posible actualmente gracias al mayor conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos y de sus efectos adversos a corto, medio y largo plazo, lo que permite variar las dosis del fármaco e incluso sustituirlo por otro similar en caso
necesario (Alonso-Pulpón y Almenar; 1999).
Estas asociaciones terapéuticas se pueden aplicar en tres niveles: terapia de inducción, terapia de mantenimiento y tratamiento del rechazo.
Terapia de inducción
Consiste en el establecimiento de pautas profilácticas para, principalmente, prevenir y retrasar el rechazo
agudo.Comprende los primeros 7-14 días postrasplante.
En este periodo se suelen utilizar altas dosis de inmunosupresión y, aunque el tema es algo controvertido y existe variabilidad en los diferentes programas, los fármacos que más se usan son: anticuerpos ntilinfocitarios (tanto monoclonales como policlonales), altas dosis de esteroides, mayores dosis de inmunosupresores de mantenimiento (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato-mofetil).
Actualmente, se utilizan terapias combinadas de dos, tres e incluso, cuatro fármacos.
Terapia de mantenimiento
Se considera a partir de los quince-treinta primeros días del trasplante. En este periodo las dosis de inmunosupresores son más bajas que en la terapia de inducción y se intenta un descenso progresivo de fármacos, tanto de corticoides como de ciclosporina, tacrolimus, rapamicina o micofenolato-mofetil. En la terapia de mantenimiento se pueden utilizar fármacos en monoterapia o combinando dos o tres de ellos para disminuir la toxicidad farmacológica (Torregrosa; 2004).
Las terapias de mantenimiento varían de un centro a otro y entre los distintos programas de trasplantes.
Ciertamente, el aumento de los fármacos inmunosupresores permite establecer muchas combinaciones
que se adapten lo mejor posible a cada paciente con objeto de conseguir la máxima eficacia con la menor
toxicidad. A largo plazo la tendencia es reducir al máximo los inmunosupresores, dejando el tratamiento
en monoterapia o doble terapia.
Tratamiento del rechazo
La mejoría de la supervivencia en el trasplante de órgano sólido se debe, en gran parte, a un mejor tratamiento de los episodios de rechazo gracias a los nuevos agentes que presentan una mayor eficacia y menos efectos adversos (Crespo; 1995).
Básicamente, el tratamiento del rechazo consiste en la utilización de inmunosupresión intensa durante un
corto periodo de tiempo con objeto de intentar revertir el rechazo agudo.
Se suelen establecer diferentes formas de tratamiento en función del tipo de trasplante, el grado de rechazo
(Ver Capítulo 5) y la clínica del paciente.Aunque las altas dosis de esteroides (500-1.000 mg de metilprednisolona IV al día, de uno a tres días consecutivos) o los anticuerpos antilinfocitarios, habitualmente monoclonales, son los tratamientos de elección (Torregrosa; 2004).
Fármacos inmunosupresores
Durante los últimos años se han realizado grandes esfuerzos para identificar nuevos agentes imunosupresores
en el trasplante de órganos sólidos que tengan una mayor eficacia y menos efectos adversos que las terapias
habituales (corticoides, azatioprina, ciclosporina, anticuerpos antilinfocitarios) (Gómez, 1997; Barrios,1998)
El control estricto de la inmunosupresión y la adecuación del tratamiento depende de las características
de cada individuo, de su comorbilidad inicial y de la tolerancia a los fármacos. De ahí que las pautas
de inmunosupresión varíen entre los diferentes hospitales trasplantadores, especialmente en cuanto a las
pautas combinadas iniciales, el tiempo de administración, las dosis de corticoides y otros fármacos inmunosupresores. Sustancias inhibidoras de la síntesis de linfocinas
Corticoesteroides
Se empezó a utilizar en el trasplante renal en el año 1962 y en el resto de trasplantes desde 1968. Principalmente, el uso de los corticoides era como tratamiento preventivo del rechazo o para la reversión de
los episodios de rechazo agudo ya establecidos. Los más usados son la prednisona oral y la etilprednisolona
endovenosa (Arizón; 1995).
Los esteroides no circulan de forma libre por el torrente sanguíneo, sino que el 90% va unido a proteínas plasmáticas, principalmente a la transcortina y la albúmina.
No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de los esteroides, pero sí el efecto final, que consiste en la inhibición de la expresión de genes relacionados con la respuesta inmune, como la interleukina 1 (IL-1) y la interleukina 6 (IL-6) de monocitos y macrófagos, las cuales ejercen un papel primordial en la activación de los linfocitos T y los linfocitos B (Cuervas-Mons, parte II, 1999; Barrios, 1998).
La administración de los esteroides tiene una doble ventaja: interfiere, por un lado, tanto la respuesta inmunitaria de tipo celular como humoral y, por otro, posee un efecto inmunosupresor mediado por su potente acción antiinflamatoria.
Los esteroides se metabolizan de forma rápida en el hígado y sus metabolitos se excretan por el riñón, principalmente.
Los esteroides se indican en la prevención del rechazo del injerto, sobre todo en la etapa de inducción y,
menos en la de mantenimiento, y constituyen el tratamiento de primera elección del rechazo agudo (Torregrosa; 2004).
Dosificación
Existe variabilidad en la práctica clínica respecto a la dosificación de esteroides, dependiendo del programa
de trasplante y del centro en cuestión.
De forma habitual, se suele iniciar el tratamiento con esteroides intraoperatoriamente con una dosis
elevada de metilprednisolona endovenosa, de 125-500 mg, seguidos de dosis entre 0,5-1 mg/kg/día, con
una disminución progresiva hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 5-10 mg/día a los seis meses,
aproximadamente. Una vez conseguida la estabilidad del paciente se intenta disminuir el tratamiento
esteroideo hasta suspenderlo totalmente (Torregrosa; 2004).
En el tratamiento del rechazo agudo se emplean dosis elevadas de metilprednisolona endovenosa, entre
250-1.000 mg, que se administran una vez al día entre tres días consecutivos, excepto en casos particulares
que se puede prolongar durante cinco sesiones (Ver Imagen 2).Posteriormente se administra una dosis
de mantenimiento de 1-1,5 mg/kg/día, que se va reduciendo de manera progresiva hasta alcanzar la dosis
previa (Torregrosa; 2004).
Las presentaciones de prednisona y metilprednisolona varían según el nombre comercial, en forma oral
desde 5 mg hasta 40 mg y en forma endovenosa de 8 mg hasta 1.000 mg.Efectos secundarios Los esteroides son muy útiles para revertir el rechazo agudo, pero presentan múltiples efectos tóxicos:
hiperlipemia, hiperglucemia, osteoporosis, ulcus, cataratas y retraso del crecimiento en niños (Alonso-Pulpón y Almenar; 1999) (Ver Tabla 1). Los pacientes diabéticos, pediátricos y de edad más avanzada son más susceptibles a los efectos secundarios de los corticoides por lo que, en estos casos, se suele reducir la dosis de una manera más rápida (Arizón; 1995).
Ciclosporina
La ciclosporina A es un polipéptido cíclico, neutro, muy lipofílico e insoluble en agua que actúa inhi-
SERIE CUIDADOS AVANZADOS ◆ Enfermería en Trasplantes Imagen 2. Preparación del tratamiento para el rechazo agudo con metilprednisolona endovenosa
Efectos secundarios de los corticoides
A corto plazo Los más frecuentes: hipertensión arterial, obesidad, dislipemia, hiperglucemia. Otros: edemas, alteración de la cicatrización. A medio-largo plazo Frecuentes: trastornos músculo-esqueléticos, sobre todo osteoporosis, arteriosclerosis, cataratas, atrofia cutánea y miopatía, retraso del crecimiento en niños.
Otros: dispepsia, pancreatitis, euforia, insomnio, glaucoma, exoftalmos, acné, estrías cutáneas, púrpura, reacciones psicóticas, alteraciones menstruales, impotencia.biendo la activación de los linfocitos T mediante el bloqueo de la síntesis y liberación de interleukina-2 (IL-2). No produce alteración de la función fagocitaria
ni de la hematopoyesis porque a dosis terapéuticas no tiene acción sobre el resto de los leucocitos.
No es una sustancia linfocitotóxica, por tanto, los efectos de la ciclosporina desaparecen cuando
se suspende su administración (Morales, 1997; Barrios, 1998).
La ciclosporina es un potente inmunosupresor que se puede administrar por vía oral o intravenosa. Se
trata de una sustancia que se absorbe en el intestino delgado, oscilando su biodisponibilidad entre
el 20-50%. La absorción intestinal de la ciclosporina depende de la velocidad del tránsito intestinal y
de la presencia de bilis. Su absorción disminuye en pacientes con diarrea, enfermedad intestinal o insuficiencia hepática y en aquéllos que presentan disminución de bilis en el intestino (Cuervas-Mons,
parte I; 1999).
Se ha observado variabilidad en los niveles plasmáticos alcanzados tras una administración fija de ciclosporina, posiblemente debido a un aumento en la biodisponibilidad del fármaco con el paso del tiempo. Por ese motivo, es preciso ajustar las dosis de ciclosporina en función de los niveles sanguíneos y reducir la dosis oral con el paso del tiempo para mantener una concentración determinada en sangre. La concentración plasmática máxima se suele alcanzar a las 3-4 horas de la administración oral. Su vida media oscila entre 12-17 horas (Barrios; 1998).
Dosificación
La ciclosporina se puede administrar por vía oral o intravenosa. La dosis varía en función de las características del paciente, el tiempo de trasplante, los niveles de ciclosporina en plasma y la tolerancia al
fármaco.
Actualmente, la forma oral más utilizada son las cápsulas de gelatina blanda de 25, 50 ó 100 mg.
TABLA 1
◆ Inmunosupresión y trasplante
◆ Efectos secundarios de los corticoides A corto plazo Los más frecuentes: hipertensión arterial, obesidad, dislipemia, hiperglucemia.
◆Otros: edemas, alteración de la cicatrización. A medio-largo plazo Frecuentes: trastornos músculo-esqueléticos, sobre todo osteoporosis, arteriosclerosis, cataratas, atrofia cutánea y miopatía, retraso del crecimiento en niños.
◆Otros: dispepsia, pancreatitis, euforia, insomnio, glaucoma, exoftalmos, acné, estrías cutáneas, púrpura, reacciones psicóticas, alteraciones menstruales, impotencia.Cápsulas de gelatina de 25, 50 y 100 mg para
administración oral de ciclosporina gen
◆ Se administra habitualmente en dos dosis al día, con un intervalo de doce horas.
Es recomendable establecer y respetar un horario fijo para favorecer el mantenimiento de niveles estables de ciclosporina en sangre El uso de ciclosporina solución, que contiene 100 mg de ciclosporina por ml de solución, se limita a casos excepcionales, ya que las cápsulas mejoran considerablemente la absorción del fármaco.
Para la administración intravenosa se comercializan viales de 50 mg o 250 mg. Esta vía se utiliza únicamente
en caso de intolerancia oral, puesto que puede incrementar la toxicidad. La ciclosporina intravenosa se administra diluida con suero glucosado al 5% o suero salino, bien en perfusión continua durante todo el día o cada doce horas, mediante infusión lenta de aproximadamente 4-6 horas.
Es fundamental controlar periódicamente los niveles plasmáticos de ciclosporina, sobre todo en los primeros meses, para mantener niveles terapéuticos eficaces con la menor toxicidad posible. Los niveles de fármaco en plasma son variables, debido a las diferencias en la biodisponibilidad de un paciente a otro y dentro del mismo paciente a lo largo del tiempo. Además, con frecuencia se administran fármacos o sustancias que pueden interaccionar con la ciclosporina, aumentando o disminuyendo sus niveles (Ver Tabla 2) (Cuervas-Mons, parte I; 1999).
TABLA 2
◆ Algunos medicamentos que interfieren con la ciclosporina Aumentan los niveles
◆ Diltiazem, eritromicina, fluconazol, ketoconazol, metilprednilosona (dosis altas), metroclopramida, nicardipina, norfloxacina, ofloxacina, omeprazol, tobramicina, verapamil. Disminuyen los niveles
◆ Carbamazepina, etambutol, fenitoina, fenobarbital, fluconazol, heparina, isoniazida, metotrexate, metronidazol prednisona, rifamicina, ticlopidina, timetropin/sulfametoxazol (vía IV).Potencian la toxicidad
◆ Anfotericina B, amikacina, cimetidina, cotrimoxazol, diclofenac, eritromicina, gentamicina, ketoconazol, ranitidina, tobramicina, vancomicina.
Si el paciente presenta vómitos en la primera media hora después de tomar la ciclosporina se recomienda
esperar de media a una hora y tomar la mitad de la dosis prescrita. Si la última dosis fue bien tolerada
puede tomar el resto de ciclosporina hasta completar la dosis una hora más tarde. Si continúa vomitando,
esperar una hora y tomar sólo la mitad de la dosis. Pero, si los vómitos son repetidos, se aconseja
acudir a urgencias
Efectos secundarios
Los efectos adversos más frecuentes que pueden aparecer asociados a la administración de ciclosporina
son nefrotoxicidad, hipertensión arterial, hiperplasia gingival, hirsutismo, hiperglucemia, hiperuricemia,
hipercolesterolemia, hiperkaliemia, disfunción hepática, neurotoxicidad (principalmente, manifestada
por temblores), infecciones y neoplasias (Barrios; 1998).
TABLA 3
◆ Efectos secundarios de la ciclosporina
◆ Nefrotoxicidad: es el efecto más importante y frecuente asociado a la administración de dosis altas de ciclosporina. Se caracteriza por aumento de la creatinina sérica, con diuresis conservada. Suele revertir con la disminución de la dosis de ciclosporina.
◆ Hipertensión arterial: es de origen multifactorial y suele aparecer durante las primeras semanas del tratamiento. La hipertensión arterial suele mejorar con la disminución de la dosis de fármaco.
◆ Hiperplasia gingival: se da en el 10-20% de los pacientes a partir del tercer mes de iniciado el tratamiento. La incidencia es mayor en pacientes que toman antagonistas del calcio. A todos los trasplantados que toman ciclosporina se les recomienda extremar las medidas de higiene bucal (cepillado correcto de los dientes, uso de antisépticos, control periódico por odontólogo).
◆ Hirsutismo: es una complicación frecuente (10-50%) que conlleva un aumento de vello en cara, brazos y torso.
◆ Alteraciones metabólicas: la hiperglucemia, la hiperuricemia, la hipercolesterolemia y la hiperkaliemia son las más
frecuentes. Suelen ser leves y pueden revertir con la modificación en la dosificación del tratamiento.
◆ Disfunción hepática: se caracteriza por una discreta elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina, manteniendo las transaminasas normales. Se trata de una complicación poco frecuente y reversible.
◆ Neurotoxicidad: puede dar lugar a temblores (20-50%), convulsiones, parestesias, ansiedad e insomnio.
◆ Infecciones: los pacientes trasplantados tienen un riesgo aumentado de desarrollar infecciones oportunistas. No obstante, la incidencia ha disminuido por el mayor control de la inmunosupresión.
◆ Neoplasias: actualmente se ha conseguido reducir el riesgo de tener tumores, principalmente por la reducción de las dosis de inmunosupresión de mantenimiento.
Tacrolimus
Es un macrólido obtenido por la fermentación del hongo Streptomyces tsukubaensis. Fue descubierto en
Japón en 1984. Sus propiedades inmunosupresoras son casi idénticas a las de la ciclosporina, pero con una
estructura química distinta. Es una sustancia muy lipofílica, soluble en metanol, cloroformo, acetona, etanol,
poco soluble en aceite de oliva y glicerina e insoluble en agua (Cuervas-Mons, parte I; 1999). El tacrolimus
se empezó a utilizar en el año 1989, pero no se aprobó su uso en España hasta 1998. Se trata de un ármaco inmunosupresor más potente y menos tóxico que la ciclosporina. Se ha descrito que la morbimortalidad por rechazo severo e infecciones postrasplante son menores con tacrolimus que con ciclosporina.
Hay estudios que han demostrado su eficacia en la disminución de episodios de rechazo, infecciones por citomegalovirus, arteriopatía del trasplante y enfermedad linfoproliferativa (Baran; 2001).
El tacrolimus actúa inhibiendo la activación y proliferación calcio dependiente de los linfocitos T. Se etaboliza
por el citocromo P-450, por lo que presenta muchas interacciones medicamentosas (Ver Tabla 4).
Se deberá tener precaución al utilizar este fármaco con aquéllos que poseen efectos nefrotóxicos, como la anfotericina B, la vancomicina, el cotrimoxazol o los antiinflamatorios no esteroideos. Si se utiliza junto a ganciclovir o aciclovir puede potenciar la toxicidad de estos fármacos (Barrios; 1998).
El tacrolimus se metaboliza casi exclusivamente en el hígado y se elimina por la bilis. La insuficiencia hepática aumenta su concentración plasmática y vida media y disminuye su aclaramiento, por lo que es necesario modificar la dosis. Por el contrario, no es preciso modificar la dosis en caso de insuficiencia renal, ni en pacientes dializados, puesto que no es una sustancia dializable (Morales; 1997).
Dosificación
La dosis terapéutica óptima parece ser 0,20 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos dosis, administrada preferentemente antes de desayuno y cena. Existe variabilidad en la absorción de tacrolimus y, por consiguiente, modificación de los niveles plasmáticos, por lo que es preciso establecer una monitorización periódica.
La absorción oral es pobre e irregular, alcanzando la concentración máxima a la hora y media o dos horas de su administración. Su vida media varía de 9 a 17 horas. Los alimentos interfieren con la absorción
de tacrolimus, por ello, es básico administrarlo una hora antes o dos horas después de las comidas (Torregrosa; 2004).
La dosis de tacrolimus para su administración endovenosa oscila entre 0,01-0,05 mg/kg/día, pero debe
evitarse siempre que sea posible ya que aumenta considerablemente su toxicidad. Su concentración sanguínea disminuye rápidamente después de su administración intravenosa (Torregrosa; 2004).
La dosis terapéutica de tacrolimus se ajustará en función de los niveles plasmáticos y la situación clínica del
paciente. Los niveles plasmáticos deben mantenerse entre 5y 20 ng/ml dependiendo del tiempo de trasplante.
SERIE CUIDADOS AVANZADOS ◆ Enfermería en Trasplantes
112
TABLA 4 ◆ Interacciones farmacológicas con el tacrolimus
◆ Fármacos que pueden inhibir el metabolismo de tacrolimus: la cortisona y la testosterona, que pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales, la eritromicina, el fluconazol, el ketoconazol, el nifedipino, el omeprazol y el verapamilo.
◆ Fármacos que pueden producir descenso en los niveles sanguíneos de tacrolimus: la fenitoína, la rifampicina, la carbamazepina, el metamizol y la isoniazida.
◆ Otras interacciones: evitar la vacunación con gérmenes atenuados, ya que la interacción de la vacuna con el tacrolimus puede reducir su eficacia.
Niveles superiores a 20 ng/ml se asocian a mayor toxicidad farmacológica, con incremento en la aparición
de neurotoxicidad, nefrotoxicidad y diabetes.
Niveles inferiores a 5 ng/ml se asocian a mayor riesgo de rechazo agudo (Torregrosa; 2004)
El tacrolimus oral se comercializa en forma de cápsulas de gelatina de 0,5 mg, 1 mg y 5 mg y para su uso intravenoso en viales de 5 mg.
Efectos secundarios
Los efectos adversos más frecuentes del tacrolimus son la nefrotoxicidad, la neurotoxicidad y la hiperglucemia.Respecto a la ciclosporina, no produce hirsutismo ni hiperplasia gingival; además, se presentan menos casos de dislipemia e hipertensión arterial (Baran; 2001).
La incidencia, presentación clínica y evolución de la nefrotoxicidad son similares a las originadas por la
ciclosporina. La insuficiencia renal suele revertir al reducir la dosis de tacrolimus (Cuervas-Mons, parte
I; 1999).
Pueden aparecer efectos neurotóxicos leves y reversibles como cefaleas, temblores, insomnio y parestesias.
El tacrolimus parece ser más diabetogénico que la ciclosporina y parece estar relacionado con los niveles
plasmáticos elevados (Barrios; 1998).
Rapamicina
La rapamicina o sirolimus es un fármaco con similar potencia inmunosupresora que la ciclosporina o tacrolimus con la ventaja de no ser nefrotóxica. Es una sustancia muy liposoluble, por lo que su absorción
oral y biodisponibilidad son escasas.
Se caracteriza porque reduce la respuesta de los linfocitos a las citocinas, inhibiendo igualmente la proliferación y diferenciación de los linfocitos T. Este fármaco está indicado en la inmunosupresión primaria,
tanto en la fase de inducción como de mantenimiento (Morales; 1997).
La rapamicina se administra por vía oral, en una sola dosis diaria. Habitualmente, se inicia con una dosis
única alta de 6 mg, seguida de dosis diarias de 2 mg. También requiere monitorización de niveles plasmáticos
y el consecuente ajuste de dosis en función del tiempo de trasplante y la situación clínica del paciente.
Aunque aún no se ha establecido un rango terapéutico, como sucede con la ciclosporina y el tacrolimus,
se aceptan como adecuados niveles de 15-25 ng/ml en los tres primeros meses y entre 10-20 ng/ml a partir
del tercer mes (Torregrosa; 2004).
Sus efectos adversos más frecuentes son la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. Otros efectos
adversos descritos, auque menos frecuentes, son alteraciones hematológicas del tipo anemia, leucopenia
y trombocitopenia moderada interfiere en la cicatrización de las heridas y dolores óseos (Ver Imagen 8).
SERIE CUIDADOS AVANZADOS ◆ Inmunosupresión y trasplante Imagen 7. Material para extracción de sangre y monitorización de niveles de tacrolimus en sangre Imagen 8. Es preciso realizar controles bioquímicos periódicos para la detección precoz de efectos secundarios Sustancias que inhiben la proliferación celular.
Azatioprina
Se introdujo como tratamiento inmunosupresor aplicado al trasplante en 1963 y constituyó el tratamiento
de elección en el trasplante renal en la década de los setenta.
La azatioprina es análogo a la 6-mercaptopurina, que actúa inhibiendola síntesis de purinas en todas las células de crecimiento rápido. Se trata de un agente poco específico y con potentes efectos ielodepresores.
Su efecto inmunosupresor lo ejerce inhibiendo la proliferación de los linfocitos B y T. Esto explica la
eficacia de este fármaco en el trasplante de órganos, al deprimir a dosis relativamente bajas la reacción inmune de mediación celular. La azatioprina tiene también propiedades antiinflamatorias (Alonso-Pulpón
y Almenar; 1999).
Su absorción se produce por vía digestiva (en más del 80%) y suele ser rápida, de forma que pueden aparecer niveles significativos en plasma a los quince minutos de su administración oral. La azatioprina alcanza niveles máximos en sangre a la hora o dos horas de su administración y disminuye a niveles basales
después de trascurridas 12-24 horas. Se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina (Cuervas-Mons, parte II; 1999).
Dosificación
Con la aparición de nuevos fármacos como el micofenolato mofetil su uso cada vez es menor, aunque
sigue siendo una alternativa terapéutica utilizada en tratamiento de inducción como de mantenimiento.
La dosis habitual oscila entre 1,5-2 mg/kg/día por vía oral, que suele reducirse a las pocas semanas de iniciado el tratamiento. La azatioprina suele usarse en combinación con otros fármacos inmunosupresores
(Eugui; 2000).
La dosis de azatioprina se ajusta en cada paciente, principalmente en función del recuento leucocitario.
Se mantiene la dosis si los leucocitos son superiores a 4.000/ml, se disminuye si están entre 2.000-
4.000/ml y se suspende el fármaco si el recuento leucocitario desciende por debajo de 2.000/ml Torregrosa;
2004).
Se han descrito varias interacciones de la azatioprina con otros fármacos que requieren una mención
especial. El alopurinol, que se utiliza en el tratamiento de la hiperuricemia o gota, si se administra
en un paciente que está tomando azatioprina requiere una disminución de la dosis inicial en un
25%, ya que el alopurinol aumenta sus niveles plasmáticos y puede potenciar el efecto mielosupresor
de la azatioprina. La colchicina y el trimetoprim potencian la toxicidad medular de la azatioprina. Ésta
antagoniza el efecto de los relajantes musculares (Barrios; 1998).
Se suele administrar vía oral en comprimidos de 50 mg y la vía endovenosa suele limitarse a la fase de inducción y hasta que el paciente inicia tolerancia oral. Para administración endovenosa se comercializan viales de 50 mg.
Efectos secundarios
La mayoría de los efectos que pueden surgir son dosis dependientes, es decir, que desaparecen al suspender
el tratamiento. El efecto adverso más importante y frecuente asociado a la administración de la azatioprina es la mielosupresión, que se caracteriza por la aparición de neutropenia, principalmente, trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblástica (Cuervas-Mons, parte II; 1999).
La toxicidad hepática y pancreática son otros efectos adversos importantes de la azatioprina, que se caracterizan
por la presencia de colestasis intrahepática y pancreática aguda. Estos efectos secundarios suelen revertir con la retirada del fármaco (Torregrosa; 2004).
El uso prolongado de azatioprina favorece la aparición de infecciones oportunistas y aumenta el riesgo de padecer neoplasias, esencialmente linfomas y cánceres de piel y labios (Barrios; 1998).
Otro efecto adverso que puede darse es la alopecia, caracterizado por un incremento de la fragilidad capilar
y la caída del cabello. Es generalmente transitorio y reversible, sin modificación de la dosis de azatioprina.
Micofenolato mofetil Su comercialización se inició en España en 1996. Es un potente inhibidor de la síntesis del nucleótido guanina y bloquea de forma selectiva la respuesta proliferativa linfocitaria (linfocitos T y B). Se trata de un profármaco, siendo su forma activa el ácido micofenólico, con acción inmunosupresora que se utiliza para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de órganos y puede ser eficaz en el tratamiento del rechazo refractario o persistente (Hoffmann, 1998; Kobashigawa, 1998).
Se emplea siempre en combinación con otros fármacos; la asociación más frecuente es la triple terapia con
ciclosporina o tacrolimus y corticoides.
La dosificación suele ser de 2-3 g/día por vía oral (cada comprimido contiene 250 ó 500 mg de mofetil micofenolato) repartida en dos dosis al día, siempre con el estómago vacío, es decir, una hora antes o dos horas después de la comida (Torregrosa; 2004).
Efectos secundarios Suele ser un fármaco bien tolerado y con efectos adversos leves y reversibles, que con frecuencia no requieren ni siquiera la modificación de las dosis. Los efectos secundarios más frecuentes son los trastornos hematológicos, la diarrea, los vómitos, la fiebre, el cansancio general, la dificultad para conciliar el sueño y los dolores osteoarticulares (Morales; 1997. Barrios; 1998).
Sustancias que inhiben el reconocimiento del aloantígeno Anticuerpos antilinfocitarios policlonales Los anticuerpos policlonales se vienen utilizando en clínica desde hace más de treinta años, pero actualmente
están en desuso. Los más usados son los que se obtienen del caballo y del conejo. Estos animales producen diferentes anticuerpos contra las proteínas extrañas, que son las determinantes de los antígenos que se expresan en la superficie de la célula humana.
De todos estos anticuerpos sólo una pequeña porción bloquea la función de los linfocitos T. Los anticuerpos antilinfocitarios policlonales son inmunoglobulinas purificadas (IgG) antilinfocitarias cuyo mecanismo de acción se basa en la depleción de linfocitos T circulantes, debido a lisis mediada por el sistema reticuloendotelial y por bloqueo e inactivación linfocitaria por modulación de los receptores (Cuervas-Mons, parte II; 1999).
Dosificación
Existe variabilidad importante en las concentraciones de inmunoglobulinas en los distintos lotes de producto.
Se estima que la vida media de eliminación varía de cinco a siete días.
Este fármaco se suele utilizar en la fase de inducción y como tratamiento de rescate del rechazo agudo corticoresistente.
La dosificación depende del producto utilizado (globulina antitimocítica de caballo o conejo
◆ Inmunosupresión y trasplante
La duración del tratamiento varía de siete a diez días, aunque en ocasiones se prolonga hasta los catorce
días (Alonso-Pulpón y Almenar; 1999).
La forma correcta de administración del fármaco consiste en su infusión lenta, en torno a seis horas, para
evitar los efectos indeseados. En este caso, al tratarse de un preparado biológico para ajustar la dosis, se
monitoriza el recuento linfocitario, las plaquetas y los leucocitos.
Si al hacer el recuento de los leucocitos se observa un descenso entre 2.000-4.000/cc se reducirá la dosis de globulina a la mitad. En caso de que los leucocitos sean inferiores a 2.000/cc se suspenderá el tratamiento
(Torregrosa; 2004).
De igual modo, si las plaquetas se encuentran entre 50.000-100.000/cc la dosis de globulina antitimocítica
se reducirá a la mitad, pero si el número de plaquetas es inferior a 50.000/cc se suspenderá temporalmente
el tratamiento (Barrios, 1998; Torregrosa, 2004).
Efectos secundarios Más específicos de la primera dosis: fiebre alta, plaquetopenia o leucopenia (Torregrosa; 2004).
En tratamientos prolongados, los efectos adversos más habituales son fiebre, rash cutáneo, artralgias, predisposición a desarrollar infecciones oportunistas (aspergillus, citomegalovirus, pneumocistis carinii) y, de
forma tardía, aparición de linfomas (Barrios; 1998).
Anticuerpos antilinfocitarios monoclonales El OKT3 es el anticuerpo monoclonal más usado en clínica, cuya acción se dirige contra la porción constante CD3 del linfocito T, responsable del desencadenamiento del rechazo en el injerto. Se emplean básicamente para el tratamiento de inducción en los primeros días tras el trasplante, para prevenir el rechazo, y en caso de rechazo clínico severo refractario a corticoides o con deterioro hemodinámico (Crespo, 1995; Alonso-Pulpón y Serrano, 1995).
El OKT3 es un anticuerpo monoclonal de origen murino que actúa disminuyendo o impidiendo la respuesta de rechazo del órgano trasplantado mediado por células (Legendre, 1992; Haverty, 1993).
Lleva más de diez años comercializándose y se trata de un preparado endovenoso cuya respuesta se produce a los pocos minutos de su administración, con rápido descenso de los niveles de CD3, CD4, CD2 y CD8. En pocos minutos empieza la eliminación de linfocitos funcionantes de la circulación y, en una hora, es casi completa. Se cree que la gran cantidad de mediadores liberados en este proceso son los responsables de sus efectos indeseables y que suelen, además, producirse con las primeras dosis.
La acción del OKT3 es reversible porque, inmediatamente después de la interrupción del tratamiento, vuelven a aparecer niveles normales de células CD3 positivas (Cuervas-Mons, 1993; Arizón, 1995).
Dosificación
El OKT3 se presenta en ampollas de 5 mg (1 mg/ml) de anticuerpo monoclonal.En caso de tratamiento para prevenir el rechazo, se suelen administrar 5 mg diarios, en una sola dosis, durante 7-10 días (Crespo; 1995), aunque en algunos casos se puede prolongar el tratamiento hasta catorce días (Cuervas-Mons; 1993). Algunos pacientes reciben dosis más bajas, 2,5 mg/día, ya que han sido también eficaces en tratamiento de inducción (AlonsoPulpón y Serrano; 1995).
Para la administración del fármaco se utiliza una jeringa conectada a un filtro de 0,22 micrometros (μm) especialmente diseñado para esta medicación. La administración se realiza por vía intravenosa en forma de bolo (a pasar en menos de un minuto), no recomendándose en infusión ni conjuntamente con otros fármacos en solución.
Durante las dos o tres primeras dosis (periodo en el que se presenta la mayor parte de los efectos secundarios graves) se aconseja tener preparado el carro de parada cardiaca lo más próximo posible al paciente.
Es preciso controlar las constantes vitales, antes y dos horas después de administrar el OKT3, además
de mantener una estrecha vigilancia del paciente (Chasco; 1992) (Ver Imagen 10).
En todos los pacientes tratados con OKT3 se debe determinar el porcentaje de células CD3 positivas circulantes, 24 horas después de la administración de la primera dosis y, al menos, tres veces por semana, para modificar la dosis si es preciso y disminuir el riesgo de inmunosupresión insuficiente. Si el porcentaje de CD3 positivos es superior al 3% se duplicará la dosis de OKT3 (Cuervas-Mons, parte II; 1999).
Un factor limitante del uso del OKT3 es la formación de anticuerpos por parte del receptor, que puede provocar la falta de efectividad de este tratamiento. Estos anticuerpos aparecen tras diez a catorce días del inicio de su uso, por lo que no modifican la eficacia del primer ciclo del tratamiento, pero pueden alterar su
efecto si tuvieran que reutilizarse (Legendre; 1997).
Efectos secundarios
juliocesar-cienciaenenfermeria.blogspot.com
juliocesar-cienciaenenfermeria.blogspot.comLos anticuerpos monoclonales anti-CD3 son fármacos inmunosupresores muy eficaces pero con frecuentes e importantes efectos secundarios, que suelen darse en las primeras horas de su administración (Barrios; 1998).
Durante las primeras tres dosis pueden surgir efectos adversos, pero se observan más intensos e importantes
en las primeras horas tras la primera dosis administrada.
Se suele caracterizar por un cuadro agudo de fiebre elevada, temblor, escalofríos, cefalea, disnea,náuseas, vómitos, diarrea, dolores óseos y musculares. En algunos casos son más graves, caracterizándose por la aparición de reacción meníngea, broncoespasmo y convulsiones (Cuervas-Mons, parte II, 1999; Torregrosa, 2004).
Con menor frecuencia y, en casos a veces muy particulares, puede producirse edema agudo de pulmón
(Cuervas-Mons; 1993) y nefrotoxicidad (Torregrosa; 2004).
Otros efectos secundarios que pueden aparecer son:
riesgo aumentado de infecciones oportunistas, fundamentalmente virales, como el herpes simple o infecciones por Candida albicans y el desarrollo de linfomas a más largo plazo (Barrios; 1998).
Para prevenir estos efectos secundarios se aconseja premedicar al paciente durante los primeros dos o tres
días del tratamiento con antihistamínicos, corticoides a dosis elevadas (125-500 mg), metoclopramida y antipiréticos (paracetamol 1.000 mg) (Alonso-Pulpón y Almenar, 1999; Torregrosa, 2004).
En caso de presentarse reacciones adversas es fundamental actuar de inmediato, sobre todo si aparece
compromiso hemodinámico (Chasco, 1992; Solís, 2004).
Otros fármacos
Recientemente se están empezando a introducir en la práctica clínica otros fármacos inmunosupresores
que actúan bloqueando el receptor de la interleukina 2 como son daclizumas y basiliximab.Ambos pueden
interferir con las vacunas. Los efectos secundarios que puede producir el basiliximab son: signos de infección
(fiebre o escalofríos, dolor de garganta, dolor o dificultad para orinar), dificultad para respirar, etc. Los efectos adversos más habituales del daclizumas son: dificultad para respirar, dolor en el pecho, polina, olidipsia, etc.
Resumen
◆ Los fármacos que se fueron descubriendo abrieron un camino imparable a todos los programas de trasplante. No obstante,
para garantizar la mayor supervivencia y mejor calidad de vida, se presentaba el reto de adecuar las terapias inmunosupresoras
en monoterapia o terapia combinada para conseguir la supervivencia con las mínimas complicaciones farmacológicas.
Es por esta razón que, a lo largo de la historia, las diferentes pautas inmunosupresoras han tenido que buscar el equilibrio
adecuado entre la respuesta inmune y la profilaxis del rechazo, además de estudiar la forma de minimizar los efectos
adversos y la toxicidad farmacológica de los medicamentos.
◆ A lo largo del capítulo el lector podrá conocer las diferentes estrategias de inmunoprofilaxis y cada uno de los fármacos que
se utilizan en el tratamiento de los trasplantados de órgano sólido. Con la descripción de los fármacos se pretende ofrecer
una visión resumida de las propiedades farmacocinéticas, dosificación y forma de presentación/administración, además de
dar a conocer sus efectos adversos más frecuentes y algunas de sus interacciones.
◆ Los fármacos inmunosupresores se dividen en tres grupos: 1. Sustancias inhibidoras de la síntesis de linfocinas, entre los
que se incluyen los corticoides, la ciclosporina, el tacrolimus y la rapamicina o sirolimus. 2. Sustancias que inhiben la proliferación
celular, como es el caso de la azatioprina y el micofenolato mofetil. 3. Sustancias que inhiben el reconocimiento del
aloantígeno, como sucede con los anticuerpos antilinfocitarios policlonales y monoclonales.
Bibliografía
◆ Alonso Pulpón L. El trasplante cardiaco. Rev Esp Cardiol 1995;48:503-513.
◆ Alonso-Pulpón L. El trasplante cardiaco a finales del siglo XX. Rev Clin Esp 1999;199(8):487-8.◆ Alonso-Pulpón L, Almenar L, Crespo MG, Silva L, Segovia J,Manito Nicolás, Cuenca JJ, Juffé Alberto, Vallés F. Guías de actuación
clínica de la Sociedad Española de Cardiología. Trasplante cardiaco y de corazón-pulmones. Rev Esp Cardiol 1999;
52(10):821-839.
◆ Alonso-Pulpón L, Serrano-Fiz S, Rubio JA, Cavero MA, Silva L, Sánchez-Vegazo I, Burgos R,Montero CG,Maicas C, Kreisler
M et al. Efficacy of low-dose OKT3 as cytolytic induction therapy in heart transplantation. J Heart Lung Transplant
1995;14(1):136-42.
◆ Arizón del Prado JM. Pautas inmunosupresoras. Diferencias y ventajas. Rev Esp Cardiol 1995;48(Supl 7):71-76.
◆ Baran DA, Segura L, Kushwaha S, Courtney M, Correa R, Fallon JT, Cheng J, Lansman SL, Gass AL. Tacrolimus monotherapy
in adult cardiac transplant recipients: intermediate-term results. J Heart Lung Transplant 2001 Jan;20(1):59-70.
◆ Barrios C, Garrido A, Pereira F, Jiménez M, Ardáiz J. Fármacos inmunosupresores. Curso de actualización en trasplante hepático.
Madrid: Ed. Drug Farma; 1998. p. 161-176.
◆ Crespo Leiro MG, Portela Torrón F, Vázquez González N, Vázquez Rodríguez JM, Yebra Pimentel MT, González Cuesta M.
Rechazo corticorresistente y rechazo humoral.Criterios diagnósticos y manejo terapéutico.Rev Esp Cardiol 1995;48(Supl 7):77-
85.
◆ Cuervas-Mons V, Barrios C, Garrido A. Medicamentos inmunosupresores. Trasplante hepático. Barcelona: Ed. Sandoz;
1993. p. 85-106.
◆ Cuervas-Mons V.Medicamentos inmunosupresores I. Ciclosporina. Tacrolimus. Sirolimus. En: Cuervas-Mons V, Del Castillo-
Olivares JL. Introducción al trasplante de órganos y tejidos.Madrid: Ed. Arán; 1999. p. 145-172.
◆ Cuervas-Mons V.Medicamentos inmunosupresores II.Azatioprina.Micofenolato mofetil.Mizoribina. Brequinar sódico. Deoxispergualina.
Anticuerpos policlonales antilinfocitarios. Anticuerpos monoclonales OKT3. Otros anticuerpos monoclonales.
Esteroides. En:Cuervas-Mons V, del Castillo-Olivares JL. Introducción al trasplante de órganos y tejidos.Madrid: Ed.Arán;
1999. p. 173-194.
◆ Chasco M, Tejerizo P, Sainz C, Reigadas O, Fernández MJ, Liaño E. Efectos secundarios del OKT3 en el rechazo agudo severo
del transplante cardiaco: cuidados de enfermería. Enferm Clin 1992;2(2):56-60.
◆ Eugui EM. Presente y futuro de la terapia inmunosupresora.Medicina (Buenos Aires) 2000;60(1):67-80.
◆ Gómez R, González-Pinto I, Loinaz C, García I,Abradelo M, Rodríguez A, Calle A,Moreno E. Inmunosupresión actual en el
trasplante de órganos abdominales. En:Moreno González E, Gómez Sanz R. Presente y futuro del trasplante de órganos abdominales.
Madrid: Ed. Novartis; 1997. p. 53-66.
◆ Gómez S, Lage E, Ordóñez A, Cisneros JM et al. La inmunosupresión en el trasplante cardiaco en el año 2004. En: Pérez Bernal
JB. Sevilla: Ed. Comisión de Trasplantes. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío; 2004. p. 302-308.
Haverty TP, Sanders M, Sheahan M. OKT3 treatment of cardiac allograft rejection. J Heart Lung Transplant 1993;12:591-598.
◆ Hoffmann RL, Reeder SJ.Mycophenolate mofetil (cellcept): the newest inmunosuppressant. Critical Care Nurse 1998;18(3):
50-7.
◆ Hosenpud JD,Hersberger RE, Ratkovec RR et al.Methotrexate for the treatment of patients with multiple episodes of acute
cardiac allograft rejection. J Heart Lung Transplant 1992;11:739-745.
◆ Kobashigawa J,Miller L,Renlund D,Metzer R, Alderman E, Bourge R et al. A randomized active-controlled trial of mycophenolate
mofetil in heart transplant recipients.Mycophenolate Mofetil Investigators. Transplantation 1998;66:507-515.
◆ Legendre C, Kreis H, Bach JF, Chatenoud L. Prediction of successful allograft rejection retreatment with OKT3. Transplantation
1992;53:87-90.
◆ Morales JM, Jiménez C,Moreno E. Recientes avances en inmunosupresión. En: Jiménez C, Riaño D,Moreno E, Jabbour N.
Avances en trasplante de órganos abdominales. Jiménez C, Riaño D, Moreno E, Jabbour N. Madrid: Ed. Cuadecon; 1997.
p. 213-251.
◆ Nair RV,Morris RE. Inmunosuppression in cardiac transplantation: a new era in inmunopharmacology. Curr Opinion Cardiol
1995;10:207-217.
◆ Rodríguez Algarra G, Pereira Palomo P, Gentil Govantes MA. Inmunosupresión en trasplante renal 2004. En: Pérez Bernal
JB. Sevilla: Ed. Comisión de Trasplantes. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío; 2004. p. 214-229.
◆ Solís M, Casado MJ, Iza A, Barragán A, González T. Tratamiento Inmunosupresor. Trasplante Cardiaco. Manual de Enfermería.
Madrid: Editorial Complutense; 2004. p. 45-68.
◆ Taylor DO, Ensley RD, Olsen SL, Dunn D, Renlund DG. Mycophenolate mofetil (RS-61443): preclinical, clinical and three
year experience in heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1994;13:571-582.
◆ Torregrosa Prats V. La inmunosupresión en el trasplante. Fármacos inmunosupresores. En: Andreu Periz L, Force Sanmartín
E. La Enfermería y el Trasplante de Órganos.Madrid: Ed. Médica Panamericana; 2004. p. 53-66.
◆ Valantine HA. Individualizing inmunosuppression for heart transplantation: strategies for the next decade. Transplant Proc
1997;29:5S-8S.
No hay comentarios:
Publicar un comentario